类器官和器官芯片发展历史
01 类器官发展历史
图5 类器官发展历史
数据来源《Am J Physiol Cell Physiol》
1907年美国贝克罗莱那大学教授威尔逊 (H. V. Wilson)发现通过机械分离的海绵(sponge)细胞可以重新聚集并自组织成为新的具有正常功能的海绵有机体。他的研究证明了成年的有机体在无需外界帮助、无需从特定的解剖学阶段开始，也具有完整的信息并可以成功发育成新的有机体。
对类器官而言，另外一个十分关键的契机是干细胞技术的发展。1987年，A. J. Friedenstein发现间充质干细胞(Mesenchymal Stem Cell, MSCs)。1998年，美国生物学家James Thomson首次分离得到人胚胎干细胞。2007年，山中伸弥教授成功制造出人诱导多能干细胞(induced Pluripotent Stem Cells, iPSC)。如今，绝大多数类型的非肿瘤来源的人源类器官均可由MSCs或iPSC发育而来，干细胞研究的飞速进展为类器官研究带来了新的活力。
2009年，荷兰科学家Hans Clevers团队成功将Lgr5+肠道干细胞在体外培养成具有隐窝状和绒毛状上皮区域的三维结构，自此，类器官技术在人类科学研究发展史中拉开了帷幕，迅速成为新的研究热点。目前已成功培养出大量具有部分关键生理结构和功能的类组织器官，如皮肤、视网膜、卵巢、肺、肝脏、前列腺、胰腺、乳腺、结肠、肾脏、心脏等类器官。
02 器官芯片发展历史
2000年代前期，康奈尔大学的Michael L. Shuler等人首次提出了用人体不同器官来源的细胞在芯片上构建人体组织，模拟人体环境。2010年，哈佛大学研究人员构建肺器官芯片的研究在《Science》上发表，这成为器官芯片领域标志性研究工作，引发各界的高度关注。
2011年，美国政府率先陆续设立一些列项目加速相关研究及推动产业化。一批核心高校参与了项目主要工作并产出大量研究成果，比如哈佛大学的肺芯片，威斯康星的脑芯片，哥伦比亚大学的皮肤芯片等。国内器官芯片的研究起步时间于美国相当，但是技术积累较慢，行业发展相对落后，但是目前我国研究人员在肝脏芯片、心脏芯片、肿瘤芯片等方面也开展了各具特色的研究。
图6 国内器官芯片里程碑
类器官和器官芯片的应用
类器官和器官芯片目前的主要应用场景包括疾病建模、毒性测试、高通量药物筛选、药物评价、药物适应症拓展、精准医疗、再生及航天医学等。
图7 类器官和器官芯片主要应用场景
数据来源：蛋壳研究院制图
类器官模型最显著的优势是人源性、近生理性，这不仅为遗传性疾病及传染性疾病的致病机制提供有利的研究工具法，还可以为许多难以利用传统方法建模或开展大规模临床试验的罕见病领域提供足够的研究资源。类器官药敏检测结合二代测序技术未来也将推进精准医疗的发展，助力肿瘤个体化治疗。对于再生医学，随着类器官的发展未来对器官的替代策略提供可再生资源。
类器官结合器官芯片可用于构建更复杂的体外模型用于疾病研究，如血脑屏障，涉及神经毒性测试或人脑疾病建模等场景需要利用器官芯片。
另外，类器官和器官芯片为药物、化学品、毒素以及化妆品等领域的毒性测试提供了一种具有广泛应用价值的近生理体外模型。
类器官和器官芯片行业挑战与机遇
l 构建功能性血管网络，建立多细胞的类器官及多器官互作类器官系统
尽管类器官和器官芯片研究已经取得显著进展，但是目前构建的类器官只能部分再现器官的功能和特征，建立仿真度高、更加规范、更符合人体生理的体外模型仍是需要深入研究的方向，类器官芯片的出现及构建类器官与免疫细胞等共培养为构建多器官互作体系提供了新的解决方案。
l 行业需要进一步提升自动化、标准化程度以及提升产品通量
发展自动化、高通量的类器官培养设备，推动类器官培养的标准化、提升产品重现性和一致性、提升通量并降低成本，以及打造自动化的器官芯片操作设备降低下游客户使用器官芯片的复杂程度，实现通用培养基的稳定培养，研发性价比高的试剂耗材及相关配套仪器以便于推广应用，加快类器官和器官芯片的产业化进程。
l 与其他技术如AI、基因编辑等的结合
近年来，科研人员将类器官和基因编辑技术相结合，实现精准研究大一基因突变对细胞的影响，从而建立表型和基因型的相关性。
类器官和器官芯片结合AI的自动化、高通量仪器设备，在进行样本质控及培养、使用过程的标准化方面可以进一步优化工作流程，提高工作效率。
通过AI进行高内涵图像数据的分析，对类器官的生长过程、药理作用进行观察，分析类器官在形态和细胞数量方面的细微变化，用于样本的质控、正常与肿瘤类器官的区分，分析类器官在用药后的变化，与现有的药筛方法进行相互验证和有效补充；根据器官体系的情况随时进行模型的精准控制以及构建策略的调整以满足FDA对于复杂体外模型构建的相关严格要求，模型本身的科学性评价；基于类器官/器官芯片模型进行高通量试验进行大数据的收集，结合多组学的临床数据，使用AI、基因编辑等新技术进行疾病机理等方面的基础研究，为新药开发及个性化治疗提供辅助决策依据等等。
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